肿瘤生长机制的新见解

在许多情况下，癌症的物理表现及其随后的诊断方式是通过肿瘤，突变细胞的组织团块和过度生长的结构。了解癌症中出现错误的主要谜团之一与这些结构生长的环境有关，通常称为肿瘤微环境。

这些微环境在促进肿瘤存活、生长和扩散方面发挥作用。肿瘤可以帮助以脉管系统、免疫细胞、信号分子和细胞外基质 (ECM) 的形式产生自己的基础设施，ECM(富含胶原蛋白的细胞支持支架的三维网络)。

ECM还有助于调节细胞通讯，在肿瘤微环境中，ECM可以通过为癌细胞提供结构支持和促进生长的信号通路而成为肿瘤生长的关键促进者。

现在，由艺术与科学学院的Wei Guo领导并发表在《自然细胞生物学》杂志上的新研究已经将肿瘤微环境中复杂的结构相互作用与触发肿瘤生长的信号联系起来。研究人员研究了在不同硬度的ECM上生长的癌性肝细胞，发现与肿瘤生长相关的僵硬可以启动级联反应，增加称为外泌体的小脂质包膜囊泡的产生。

“将这些外泌体想象成每个细胞携带出去的包裹，根据地址，它们被定向到其他细胞，”工程与应用科学学院生物工程教授，该论文的合著者Ravi Radhakrishnan说。

“通过记录发送的包裹数量，这些包裹上的地址，它们的内容，最重要的是，它们是如何被调节和生成的，我们可以更好地了解患者的肿瘤微环境与其独特的分子信号信号特征之间的关系，暗示更强大的个性化癌症治疗，”Radhakrishnan说。

虽然研究外泌体与肿瘤生长和转移的关系近年来已被充分记录，但研究人员主要专注于对其特征进行编目，而不是研究控制细胞之间外泌体产生和穿梭的许多过程。作为宾夕法尼亚大学物理科学肿瘤学中心(PSOC)的成员，Guo和Radhakrishnan长期以来一直在有关组织僵硬的项目上进行合作。在本文中，他们试图阐明僵硬如何促进癌性细胞内信号传导中的外泌体运输。

“我们的实验室以前发现高刚度促进外泌体的分泌，”该论文的共同第一作者，郭实验室的研究生Di-Ao Liu说，“现在，我们能够通过实验模拟僵硬过程，并确定导致这种情况的分子途径和蛋白质网络，从而更好地将ECM僵硬与癌变信号联系起来。

Guo的团队通过检查癌细胞在刚性ECM上生长时激活的途径开始了这一过程。“Rab蛋白家族是我们的首选，因为它们负责产生外泌体并使它们从细胞中释放出来。我们研究了Akt，一种控制Rab蛋白的信号蛋白，“郭说。

在僵硬的条件下，Akt被分子修饰，这导致它与Rabin8相互作用，Rabin8是一种将Rab家族成员Rab8转化为活性形式的蛋白质。一旦活跃，Rab<>就开始帮助细胞释放外泌体，“这进一步推动肿瘤生长，”郭说。

后来，当研究人员检查肝癌患者的组织样本并测试僵硬ECM的效果时，他们发现编码Notch信号通路的基因，参与细胞间通讯并已知促进肿瘤生长，表达更多。

“Notch通路与肝癌有关，其活性与肝损伤增加有关，”郭说。“因此，在未来，这些信息可用于帮助临床医生更早地诊断癌症。

“肝癌是美国和世界各地的一个主要问题，由于组织僵硬，PSOC开始研究，”PSOC主任Dennis Discher说。“Wei和他的一些PSOC同事挖掘了患者数据来假设，并且非常显着地证明ECM僵硬最终会驱动肿瘤生长。他们已经揭开了可能导致靶向药物的潜在机制的许多方面的神秘面纱，但重要的新发现是生物活性释放的机械敏感触发。

Wei和他的团队在PSOC所做的工作服务于国家癌症研究所癌症生物学部门发起的一个更广泛的目标，称为物理科学 - 肿瘤学网络(PS-ON)。在这个领域工作的研究人员寻求通过应用物理，数学，化学和工程原理来更好地理解和控制癌症，以应对癌症研究中的复杂挑战，PS-ON项目主任Eric M. Johnson Chavarria说。

Johnson Chavarria说：“这个PS-ON U01项目展示了跨学科合作对于解决癌症研究中悬而未决问题的重要性。我期待肿瘤微环境，ECM和外泌体之间的这些物理特性和机制发现将对推进癌症研究和治疗产生更广泛的影响。

对于未来的研究，研究人员希望研究癌细胞的外泌体分泌物如何影响免疫细胞，并探索癌症如何吸收成纤维细胞，帮助创建结缔组织的细胞，以创造更适宜的生长和转移条件。