副作用较少的抗癌药物：科学家解码关键细胞周期蛋白的晶体结构

抗癌药物对癌症治疗至关重要，但它们的毒性可能并不总是局限于癌细胞，从而导致有害的副作用。为了开发对患者不利影响较小的抗癌疗法，科学家们现在专注于对细胞毒性较小的分子。

其中一组药物是“驱动蛋白抑制剂”。这些抑制剂通过明确靶向癌细胞分裂所需的驱动蛋白运动蛋白来预防癌症进展。着丝粒相关蛋白E(CENP-E)是驱动蛋白运动蛋白的成员，是抑制剂治疗的有希望的靶标，因为它对肿瘤细胞复制至关重要。然而，确定CENP-E的结构对于识别可以与CENP-E结合并阻止该功能的抑制剂分子至关重要。

有趣的是，能量分子 - 三磷酸腺苷(ATP)与CENP-E的运动域的结合改变了其结构或配置。当CENP-E与抑制剂结合时，也会发生这种情况。到目前为止，很少有CENP-E抑制剂被报道，也没有一个被批准用于临床。因此，获取有关CENP-E电机域的结构信息非常重要。

为此，东京理科大学(TUS)的一个研究小组使用X射线晶体学阐明了由CENP-E运动域和驱动蛋白抑制剂形成的复合物的晶体结构。

该研究由TUS的Hideshi Yokoyama教授以及TUS的共同作者Asuka Shibuya女士，静冈大学的Naohisa Ogo，Jun-ichi Sawada副教授和Akira Asai教授领导，发表在FEBS Letters上。

“CENP-E选择性地作用于分裂细胞，使其成为副作用较少的抗癌药物的潜在新靶点，”横山博士在讨论这项研究的动机时说。

首先，研究小组在细菌细胞中表达CENP-E运动结构域，然后他们纯化并将其与腺苷酰亚胺二磷酸(AMPPNP)混合 - 一种不可水解的ATP类似物。将混合物结晶以获得详尽的X射线数据。利用这些数据，该团队获得了CENP-E电机结构域-AMPPNP复合物的结构。

接下来，他们将结构与CENP-E结合的二磷酸腺苷(CENP-E-MgADP)以及其他先前已知的驱动蛋白-AMPPNP复合物进行了比较。从这些比较中，研究小组推测，运动域中的螺旋α4可能是CENP-E与微管(即对细胞分裂至关重要的细胞结构)松散结合的原因。

“与其他驱动蛋白的α4螺旋相比，在整个ATP水解循环中，与其他驱动蛋白相比，CENP-E的α4与微管结合缓慢且强度较小，”横山博士补充道。

该复合物晶体结构的发现有望促进更多的构效关系研究，这将使科学家更接近开发针对CENP-E的抗癌药物。研究团队对其研究的未来应用持乐观态度，并相信有可能根据本研究采用的方法设计药物。

“最终目标是将我们研究中描述的制备和结晶方法用于未来的药物设计研究，旨在开发副作用较少的抗癌药物，”充满希望的横山博士总结道。