研究指出治疗慢性移植排斥反应的新方法

匹兹堡大学的研究人员在肾移植小鼠模型中发现了一种驱动慢性器官移植失败的免疫细胞，并发现了可以治疗靶向改善患者预后的途径。研究结果发表在一篇新的科学免疫学论文中。

“在实体器官移植中，例如肾脏移植，一年的结果非常好，因为我们有免疫抑制剂药物可以解决急性排斥反应的问题，”共同资深作者Fadi Lakkis博士说，他是外科杰出教授，免疫学和医学教授，以及皮特和UPMC的Thomas E. Starzl移植研究所的科学主任。

“但随着时间的推移，这些器官经常开始衰竭，因为一种称为慢性排斥反应的较慢的排斥形式，而目前的药物似乎没有帮助。了解这个问题是我们研究背后的动机。

此前，Lakkis和他的同事们已经证明，一种称为组织驻留记忆T细胞的免疫细胞驱动慢性排斥反应。像所有记忆T细胞一样，这些常驻版本通过识别称为抗原的特定识别特征来“记住”以前遇到的威胁。但与大多数在血液中循环的记忆T细胞不同，组织驻留的记忆T细胞生活在器官内。

在这项新研究中，第一作者Roger Tieu博士，皮特医学科学家培训计划学生，发现了两个随着时间的推移维持肾脏移植物中常驻记忆T细胞的因素。首先是抗原本身 - T细胞用来识别供体移植物为外来物的分子。由于常驻T细胞居住在肾脏移植物中，因此它们经常暴露于此类抗原。第二个因素是细胞因子或炎症信号蛋白，称为IL-15。

这一过程的关键是另一种称为树突状细胞的免疫细胞，它捕获抗原和IL-15，并将它们呈递给常驻记忆T细胞上的受体。

“树突状细胞就像管弦乐队的指挥，”拉基斯说。“它们对于激活多种类型的免疫细胞和协调免疫反应至关重要。

当研究人员耗尽树突状细胞或阻断其呈递抗原或IL-15的能力时，他们看到驻留记忆T细胞的数量和功能下降。

“抗原和IL-15是T细胞维持所必需的，”共同资深作者，皮特外科助理教授Martin Oberbarnscheidt博士说。“如果你去掉任何一个，常驻记忆细胞的数量就会下降。在移植患者中，将抗原带走是不可行的，因为它存在于整个供体器官中，但靶向IL-15在临床上是可翻译的。

事实上，当研究人员用一种阻止IL-15与其T细胞受体结合的抗体阻断IL-15信号传导时，他们发现移植物在小鼠肾脏受体中的存活期大大延长。

研究人员希望这些发现可以为临床试验奠定基础，以测试移植患者的抗体，以尽量减少慢性排斥反应。阻断IL-15信号传导可以更精确地靶向移植物内的常驻记忆T细胞，同时最大限度地减少对全身其他T细胞的全局免疫抑制，这些T细胞对感染免疫很重要。

“在我的医学院培训中，我有幸与移植患者一起工作，”Tieu说。“我很高兴我们的工作有可能从实验室转化为诊所，目标是减轻慢性排斥反应并提高患者的生活质量。