是什么让血液干细胞转化 RNA剪接的调控可能是一个答案

隆德大学医学院的研究人员已经确定了一种将核糖核酸(RNA)的代谢与骨髓增生异常综合征(MDS)患者白血病的发展联系起来的新机制。在发表在《分子细胞》杂志上的一项研究中，他们解释了造血干细胞在癌症中获得恶性特征的原因。

RNA剪接是基因表达调控的主要纽带，在发育过程中塑造细胞身份，在人类癌症中经常改变。这个过程是由一种称为剪接体的复杂分子机制介导的，它能够从单个基因产生多种功能不同的蛋白质。

由克里斯蒂安·贝洛迪(Cristian Bellodi)博士领导的一组研究人员最近发现了一种硬连线的遗传控制机制，该机制调节人类癌症中常见的致癌病变细胞中的单个剪接体成分，称为剪接因子。

这项工作强调了核心剪接蛋白，包括SF3B1，在各种癌症中经常发生突变。剪接因子突变在MDS中特别普遍，MDS是一组异质性血液系统疾病，其特征是血液干细胞缺陷和白血病发展的高风险。“越来越多的证据强调了异常剪接在癌症中的作用，即使没有剪接因子突变。然而，人们对非突变剪接因子在肿瘤进化中的贡献知之甚少，“研究人员解释说。

该团队首先研究了非突变SF3B1(一种核心剪接体成分)的水平如何导致MDS疾病。与卡罗林斯卡研究所的Eva Hellström-Lindberg教授一起，Maciej Cie?la及其同事发现了从MDS到白血病的恶性转化过程中SF3B1水平的动态调节。

“引人注目的是，我们发现SF3B1蛋白在MDS患者中积累，通过剪接调节确保基因组完整性。阻断这种机制会大大加速向侵袭性白血病的进展，“隆德大学干细胞中心RNA和干细胞生物学小组的博士后研究员，该研究的第一作者，现在是波兰IMOL的小组负责人Maciej Cie?la说。

作者进一步研究了在向白血病过渡期间控制SF3B1产生的分子决定因素。这些研究导致了突破性的发现，即SF3B1的合成依赖于沉积在其信使RNA上的单个RNA化学修饰标记，称为N6-甲基腺苷，m6A。

“我们发现m6A RNA修饰的存在提供了调节SF3B1产生的'停止信号'，这是影响白血病细胞中DNA损伤积累的关键事件，”Cie?la解释说。

“我们的研究结果揭示了白血病干细胞中RNA代谢与基因组完整性之间的新关键联系，为促进MDS患者癌症发展的复杂潜在机制提供了重要的见解。我们的发现特别及时，因为越来越多的证据表明RNA修饰和剪接改变代表了治疗血液和实体癌患者的新的治疗脆弱性，“隆德大学分子血液学和隆德干细胞中心副教授Cristian Bellodi总结道。